Kortikosteroide zählen zu den wirksamsten entzündungshemmenden Arzneimitteln in der Sportpferdemedizin und werden häufig zur Behandlung muskuloskelettaler Entzündungen eingesetzt. Für die intraartikuläre Anwendung von Betamethason-Natriumphosphat/Betamethason-Acetat liegen bereits pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten vor. Zur intramuskulären Gabe dieses Wirkstoffs fehlen entsprechende Untersuchungen dagegen bislang vollständig, obwohl Esterformulierungen dieser Substanzklasse auch auf diesem Weg an Renn- und Sportpferde verabreicht werden. Die vorliegende Arbeit verfolgte zwei Ziele: die Beschreibung der Pharmakokinetik nach intramuskulärer Applikation als Grundlage für regulatorische Empfehlungen sowie die Erfassung von Ausmaß und Dauer der Wirkung.
Vierundzwanzig gesunde, laufband- und führanlagentrainierte Vollblutpferde im Alter von vier bis sieben Jahren erhielten eine einmalige intramuskuläre Injektion von 12 mg Betamethason-Natriumphosphat/Betamethason-Acetat in den Musculus serratus ventralis cervicis. Über einen Zeitraum von bis zu 408 Stunden wurden Blut- und Harnproben entnommen. Die Konzentrationsbestimmung erfolgte mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie, die pharmakokinetische Auswertung anhand eines Drei-Kompartiment-Populationsmodells. Zur Beurteilung der Wirkdauer dienten Veränderungen der Kortisolkonzentration sowie entzündungsrelevanter Biomarker. Letztere wurden bei einer Untergruppe von 12 Pferden in einem Ex-vivo-Modell untersucht, bei dem Vollblut mit Kalziumionophor beziehungsweise Lipopolysaccharid stimuliert wurde, um den Lipoxygenase- und den Cyclooxygenaseweg der Arachidonsäurekaskade anzuregen.
Die maximale Plasmakonzentration lag bei 6,43 ± 1,70 ng/ml und wurde im Median nach 0,75 Stunden erreicht. Die terminale Halbwertszeit betrug 30,5 ± 20,4 Stunden und übertraf damit die Werte, die nach intraartikulärer Gabe berichtet wurden, erheblich. Alter, Körpergewicht und Geschlecht beeinflussten die Variabilität der pharmakokinetischen Kenngrößen nicht in bedeutsamem Ausmaß. Für die rasche Anflutung dürfte überwiegend die gut wasserlösliche Phosphatkomponente verantwortlich sein, während die langanhaltende terminale Phase vermutlich auf die verzögerte Hydrolyse und Resorption des schlechter löslichen Acetatanteils zurückgeht. Hierzu passt, dass die Resorptionsrate niedriger ausfiel als die Eliminationsrate, was einem Flip-Flop-Verhalten entspricht. Bei zwei von 24 Pferden lagen die Harnkonzentrationen selbst nach 408 Stunden noch oberhalb der Bestimmungsgrenze, und die individuelle Streuung der Harnwerte war beträchtlich.
Aus Monte-Carlo-Simulationen für eine Population von 1.000 Tieren ergaben sich bis zum Unterschreiten des Screening-Grenzwerts von 10 pg/ml rund neun Tage für die Hälfte, 16 Tage für 90 %, 18 Tage für 95 % und etwa 23 Tage für 99 % der Tiere. Entsprechend den hier analysierten Proben unterschritten die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs zwischen dem 15. und 17. Tag nach der Verabreichung von Betamethason den Screening-Grenzwert. Im Harn unterschritten die individuellen Konzentrationen den internationalen Screening-Grenzwert von 0,2 ng/ml nach 96 bis 360 Stunden. Das Verhältnis von Harn- zu Blutkonzentration bewegte sich über die Messzeitpunkte hinweg überwiegend im Bereich von etwa 20 bis 30.
Die Kortisolkonzentrationen waren im Vergleich zum Ausgangswert bereits 30 Minuten nach Verabreichung deutlich vermindert; das Minimum trat nach 18 Stunden auf. Eine gegenüber dem Ausgangswert signifikante Unterdrückung hielt bis 360 Stunden nach der Verabreichung an. Der ermittelte IC50-Wert von 0,04 ± 0,01 ng/ml zeigt, dass bereits sehr niedrige Wirkstoffkonzentrationen genügen, um die körpereigene Kortisolbildung zur Hälfte zu hemmen; dieser Befund stützt den geltenden Grenzwert im Blut. Bei den Entzündungsmediatoren fiel das Bild uneinheitlich aus: Prostaglandin E2, Prostaglandin F2α und 15-HETE waren nach Lipopolysaccharid-Stimulation lediglich über fünf bis acht Stunden vermindert und lagen zu späteren Zeitpunkten über dem Ausgangswert. Im Kalziumionophor-Ansatz nahmen 5-HETE und Leukotrien B4 signifikant zu. Auch die Konzentration von 15-HETE war erhöht, der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Diese Ergebnisse sprechen für eine Beeinflussung des Lipoxygenasewegs.
Für die Praxis folgt daraus vor allem eines: Vor Wettkämpfen muss nach intramuskulärer Anwendung eine deutlich verlängerte Karenzzeit eingehalten werden, um auffällige Analysebefunde zu vermeiden. Die anhaltende Unterdrückung der endogenen Kortisolbildung und die veränderte Bildung von Entzündungsmediatoren sprechen zudem dafür, dass die pharmakologische Wirkung auch dann noch fortbesteht, wenn die Plasmakonzentrationen bereits sehr niedrig sind. Einschränkend fehlte eine Kontrollgruppe, und es wurde nur ein einziger Ausgangswert erhoben, sodass die tageszeitliche Schwankung der Kortisolkonzentration nicht berücksichtigt werden konnte; zudem wurde nur eine einzige Dosierung untersucht.