Trigeminus-mediiertes Headshaking (TMHS) des Pferdes ist eine neuropathische Schmerzerkrankung, die sich durch unkontrollierte Kopfbewegungen äußert und der Trigeminusneuralgie des Menschen ähnelt. Die genaue Ätiopathogenese ist bislang unklar, es scheint jedoch zu einer Herabsetzung der Reizschwelle im Nervus trigeminus zu kommen, wodurch minimale Stimuli wie Sonnenlicht oder Wind zu einschießenden Nervenimpulsen führen. Ähnlich wie bei der Trigeminusneuralgie des Menschen, die die Lebensqualität der Betroffenen extrem belastet, wird davon ausgegangen, dass auch Pferde mit TMHS signifikanten Schmerzen und Stress ausgesetzt sind. Die Therapie der Erkrankung gestaltet sich bislang schwierig und betroffene Pferde können zum Teil nicht mehr reiterlich genutzt werden oder müssen sogar euthanasiert werden.
Die Diagnosestellung ist komplex und kostenintensiv, da sie derzeit vor allem auf dem Ausschluss anderer Differentialdiagnosen beruht. Biomarker für neurologischen Schmerz sind beim Pferd bislang nicht ausreichend untersucht. Das Calcitonin Gene-Related Peptid (CGRP) ist ein Neuropeptid, welches beim Menschen im peripheren und zentralen Nervensystem vorkommt. Eine Aktivierung des Nervus trigeminus führt zu einer Freisetzung von CGRP, welches zur Schmerzweiterleitung beiträgt und einen überreaktiven Zustand hervorruft. Patienten mit Trigeminusneuralgie weisen erhöhte CGRP-Konzentrationen in Blut und Liquor auf, weshalb es als potenzieller Biomarker und Angriffspunkt möglicher Therapien von Interesse ist. Untersuchungen zu CGRP bei Pferden mit TMHS fehlen bislang. Diese Studie hatte daher zum Ziel, die Menge von CGRP in Blut und Liquor beim Pferd zu bestimmen. Darüber hinaus sollte die Konzentration im Liquor betroffener Pferde mit der von Pferden verglichen werden, die andere neurologische, schmerzhafte, entzündliche oder chronische Erkrankungen aufwiesen. Letztlich sollten CGRP-Konzentrationen bei gesunden Pferden sowie Pferden mit TMHS in Ruhe und unmittelbar nach Belastung untersucht werden.
Es wurden Serum- und Liquorproben von 53 Pferden untersucht. Darunter waren 30 Pferde mit TMHS und 10 Pferde mit zervikaler vertebraler stenotischer Myelopathie (CVSM). Eine gemischte Gruppe umfasste 8 Pferde, davon zwei mit einem strangulierenden Lipoma pendulans am Dünndarm und je eines mit ausgeprägter Zystitis, metastasierendem Adenokarzinom der Harnblase mit starker Zystitis, Hufrehe, Vorhofflimmern mit Synkopen, Sepsis und persistierendem postoperativem Ileus nach einer Torsio coli. Fünf gesunde Pferde bildeten die Kontrollgruppe. Die Diagnose TMHS wurde durch Ausschluss anderer Ursachen mithilfe eines standardisierten Protokolls gestellt, welches umfangreiche klinische und bildgebende Untersuchungen umfasste. Zur Einschätzung des Schweregrades wurde die Gradeinteilung bezüglich Vorbericht sowie Ausprägung der Symptome in Ruhe und in Bewegung herangezogen. Blutproben wurden aus der Vena jugularis gewonnen, Liquorproben durch atlanto-okzipitale Punktion des Subarachnoidalraumes. Die Gewinnung der Liquorproben erfolgte in Allgemeinanästhesie oder nach Euthanasie der Pferde. Im Rahmen des Belastungstests wurde eine Blutprobe in Ruhe gewonnen und eine zweite unmittelbar nach Belastung an der Longe (10 min Trab, 5 min Galopp). Die Bestimmung der CGRP-Konzentration erfolgte mittels ELISA.
Die mediane Konzentration von CGRP im Serum betrug 14,9 pg/ml, während sie im Liquor bei 64,9 ± 6,3 pg/ml lag. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem CGRP im Liquor und dem TMHS-Vorberichts-Score sowie dem Ruhe-Score, jedoch keine Korrelation zu Bewegungs-Score oder Total-Score. Die durchschnittliche Konzentration von CGRP im Liquor von Pferden mit CVSM war mit 73,8 ± 9,1 pg/ml signifikant höher als bei Pferden mit TMHS, bei den Pferden der gemischten Gruppe war sie mit 52,0 ± 5,1 pg/ml dagegen signifikant niedriger. Die Werte des Vorberichts-, Ruhe- und Bewegungs-Score lagen für die Kontrollgruppe im Median bei 0 %, 4,2 % und 6,7 % mit einem Total-Score von 3,6 %. Im Vergleich dazu wiesen Pferde mit TMHS Werte von 87,5 %, 10,4 % und 33 % auf, der Total-Score lag bei 43,5 %. Alle betroffenen Pferde zeigten während des Belastungstests Headshaking. Die mediane Konzentration von CGRP im Serum in Ruhe vor Belastung lag bei 24,6 pg/ml in der Kontrollgruppe und 29,7 pg/ml bei Pferden mit TMHS. Nach Belastung lagen die Werte bei 27,2 pg/ml bzw. 28,2 pg/ml. Es ergab sich damit zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied in Ruhe oder nach Belastung.
Im Rahmen dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Pferde mit TMHS und CVSM signifikant höhere CGRP-Konzentrationen im Liquor aufweisen als Pferde mit nicht-neurologischen schmerzhaften, entzündlichen oder chronischen Erkrankungen. Dies deutet darauf hin, dass CGRP nicht als spezifischer Biomarker für TMHS zu sehen ist, sondern auch im Rahmen anderer schmerzhafter oder entzündlicher neurologischer Erkrankungen ansteigt. Bei Menschen, Katzen, Ratten und Mäusen konnte bereits gezeigt werden, dass die Aktivierung des Nervus trigeminus zur Freisetzung von CGRP führt, welches die Nozizeption beeinflusst, die Entwicklung einer Hyperreaktivität fördert und zu einer Vasodilatation zerebraler Gefäße führt. Dass auch im Liquor von Pferden mit TMHS erhöhte CGRP-Konzentrationen nachgewiesen werden konnten, unterstützt die Annahme, dass der Erkrankung neurologische Schmerzmechanismen zugrunde liegen, an denen möglicherweise eine Dysfunktion und zentrale Sensibilisierung des Nervus trigeminus beteiligt ist. Aufgrund dieser Befunde könnten für die Entwicklung neuer Therapieoptionen daher beispielsweise CGRP-Antagonisten oder monoklonale Antikörper in Betracht gezogen werden.
Im Gegensatz zu Menschen mit Trigeminusneuralgie oder Migräne, bei denen eine Korrelation zwischen CGRP-Konzentrationen im Liquor und peripherem Blut nachgewiesen werden konnte, zeigte sich bei den Pferden mit TMHS nur eine zu vernachlässigende Korrelation zwischen den CGRP-Konzentrationen in Serum und Liquor. Möglicherweise sind Unterschiede in der Blut-Hirn-Schranke, der Verstoffwechselung von CGRP oder der neurovaskulären Anatomie dafür verantwortlich. In der gemischten Gruppe zeigte sich kein Anstieg des CGRP im Liquor. Dies spricht dafür, dass CGRP nicht generell bei allen Formen von Schmerz und Entzündung ansteigt. Obwohl bei Menschen mit Migräne ein Anstieg von CGRP unter Belastung nachgewiesen werden konnte und Pferde mit Headshaking häufig unter Belastung starke Symptome zeigen, konnte in dieser Studie kein Anstieg des CGRP unter Belastung festgestellt werden. Die konkrete Ursache für diesen Unterschied bleibt unklar. Denkbar wäre, dass die Intensität der Belastung nicht ausreichend war oder dass belastungsinduziertes Headshaking nicht mit dem CGRP-Konzentration im Serum in Verbindung steht. Wesentliche Einschränkungen sind die kleinen Gruppengrößen und das Fehlen von Liquorproben gesunder Kontrollpferde.
Zusammenfassend konnte die Untersuchung zeigen, dass CGRP möglicherweise in der Pathophysiologie von TMHS eine Rolle spielt. Eine Erhöhung der CGRP-Konzentration im Liquor kann als Zeichen von Nervenirritationen, neuropathischen Schmerzen oder neuroinflammatorischen Prozessen gewertet werden, jedoch nicht als TMHS-spezifischer Biomarker angesehen werden. Da keine Korrelation zwischen den CGRP-Konzentrationen in Serum und Liquor bestand, ist der klinische Wert einer Messung von CGRP im peripheren Blut gering.