Das Equine Gastric Ulcer Syndrome (EGUS) ist eine häufige Erkrankung des Pferdes. Omeprazol, ein Protonenpumpenhemmer (PPI), wird zur Säuresuppression und Behandlung von EGUS breit eingesetzt, weist jedoch relevante Limitationen auf. Insbesondere bei Erkrankungen der glandulären Magenschleimhaut ist die Wirksamkeit nicht immer vollständig. Zudem wird Omeprazol beim Pferd besser resorbiert, wenn vor der Verabreichung Futter entzogen wird. Diese Nahrungskarenz ist im Hinblick auf das natürliche Fressverhalten und das Tierwohl ungünstig. Kaliumkompetitive Säureblocker (P-CABs) wie Vonoprazan hemmen ebenfalls die H+/K+-ATPase, greifen jedoch anders als PPI kompetitiv an der Kaliumbindungsstelle an. Sie sind keine Prodrugs, benötigen keine säureabhängige Aktivierung und zeichnen sich beim Menschen durch einen raschen Wirkungseintritt und eine länger anhaltende Säuresuppression aus. Ein weiterer möglicher Vorteil ist, dass ihre Resorption nicht wesentlich durch Futter beeinflusst wird. Ziel der vorliegenden Studie war daher, erstmals die Pharmakokinetik von Vonoprazan beim Pferd nach einmaliger oraler Gabe von 0,5 und 1 mg/kg zu charakterisieren und die Wirkung auf den intragastralen pH-Wert mit Omeprazol 4 mg/kg p.o. und Placebo zu vergleichen.
Zunächst wurde eine Pilotstudie an vier gesunden Vollblutpferden durchgeführt. Die Pferde erhielten Vonoprazan 1 mg/kg p.o. sowohl unter gefütterten als auch unter nüchternen Bedingungen in einem Cross-over-Design. Bei der nüchternen Behandlung wurde das Futter 10 Stunden vor bis 2 Stunden nach der Medikamentengabe entzogen. Vonoprazan wurde als in 50–60 ml Wasser suspendiertes Pulver mittels Dosierspritze oral verabreicht. Blutproben zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen wurden bis 72 Stunden nach Applikation gewonnen. Anschließend erfolgte die Hauptstudie an sechs gesunden Vollblutpferden in einem randomisierten, balancierten Vierfach-Cross-over-Design. Jedes Pferd erhielt Vonoprazan 0,5 mg/kg p.o., Vonoprazan 1 mg/kg p.o., Omeprazol 4 mg/kg p.o. und 60 ml Wasser als Placebo; zwischen den Behandlungen lag eine Washout-Phase von mindestens zwei Wochen. Aufgrund der Ergebnisse der Pilotstudie wurden die Pferde in der Hauptstudie nicht nüchtern gehalten. Der intragastrale pH-Wert wurde kontinuierlich von 12 Stunden vor bis 24 Stunden nach der jeweiligen Behandlung mittels einer Sonde gemessen. Als zentraler pharmakodynamischer Parameter wurde der prozentuale Anteil der Zeit bestimmt, in der der gastrale pH-Wert über 4 lag (%t pH >4).
Vonoprazan wurde in der Pilotstudie gut vertragen; unerwünschte Wirkungen wurden nicht beobachtet. Entscheidend war, dass die Plasmakonzentrationen unter gefütterten und nüchternen Bedingungen vergleichbar waren. Nach 1 mg/kg betrug Cmax bei gefütterten Pferden 54,0 ng/ml und bei nüchternen Pferden 44,5 ng/ml. Tmax lag bei 0,50 beziehungsweise 0,875 Stunden, die terminale Halbwertszeit bei 6,07 beziehungsweise 5,63 Stunden. Damit ergab sich kein relevanter Einfluss der Fütterung auf die orale Resorption von Vonoprazan. Aufgrund der guten Verträglichkeit und der erreichten Konzentrationen wurden für die Hauptstudie 0,5 und 1 mg/kg ausgewählt. Auch in der Hauptstudie wurden beide Vonoprazan-Dosierungen gut vertragen, ohne dass klinisch erkennbare Nebenwirkungen auftraten. Nach 0,5 mg/kg betrug Cmax 23,7 ± 14,0 ng/ml, nach 1 mg/kg 55,8 ± 18,1 ng/ml. Tmax wurde bereits nach median 0,87 Stunden bei 0,5 mg/kg beziehungsweise 0,62 Stunden bei 1 mg/kg erreicht. Die AUC∞ lag bei 80,0 ± 40,9 beziehungsweise 153,7 ± 41,9 h·ng/ml. Die terminale Halbwertszeit war mit 6,12 ± 1,65 beziehungsweise 6,29 ± 1,86 Stunden nahezu identisch. Dosisnormalisierte Cmax- und AUC-Werte unterschieden sich nicht signifikant, was für eine annähernd lineare Pharmakokinetik zwischen 0,5 und 1 mg/kg spricht. Pharmakodynamisch zeigte sich eine signifikante Wirkung ausschließlich bei 1 mg/kg Vonoprazan. Nach dieser Dosierung war der Anteil der Zeit mit einem intragastralen pH-Wert >4 signifikant höher als nach Placebo, gegenüber Omeprazol und 0,5 mg/kg Vonoprazan jedoch nicht. Innerhalb der 1-mg/kg-Behandlung stieg %t pH >4 von median 85,5 % vor der Gabe auf 91,8 % nach der Gabe; dieser Unterschied war signifikant. Bei Vonoprazan 0,5 mg/kg betrugen die Werte 50,0 ± 37,2 % vor und 49,9 ± 37,7 % nach der Gabe. Für Omeprazol 4 mg/kg wurden 57,1 ± 36,3 % vor und 50,4 ± 36,4 % nach der Gabe gemessen. Bei beiden Behandlungen unterschieden sich die Werte vor und nach der Gabe nicht signifikant. Trotz der schnellen Resorption von Vonoprazan dauerte es bei 1 mg/kg etwa 8 Stunden, bis der gastrale pH-Wert über dem Placeboniveau lag; anschließend blieb die Wirkung bis zu 24 Stunden nach der Einzeldosis nachweisbar.
Die Ergebnisse zum Omeprazol dürfen nicht als Beleg für eine grundsätzliche Unterlegenheit gegenüber Vonoprazan interpretiert werden. Die Pferde wurden vor der Omeprazolgabe nicht nüchtern gehalten, obwohl die Resorption von Omeprazol beim Pferd durch vorherigen Futterentzug verbessert wird. Außerdem wurde nur eine Einzeldosis untersucht, während Omeprazol seine stärkste säuresuppressive Wirkung typischerweise nach wiederholter Verabreichung entwickelt. Der direkte Vergleich bildet daher nicht das übliche klinische Omeprazol-Behandlungsschema ab. Vonoprazan scheint aufgrund der von der Futteraufnahme weitgehend unabhängigen Resorption und der ausgeprägten Säuresuppression nach 1 mg/kg ein interessanter zukünftiger Therapieansatz zu sein. Die Aussagekraft der Studie ist jedoch durch die geringe Tierzahl eingeschränkt. Zusätzlich war die exakte Position der intragastralen pH-Sonde nicht bekannt, was aufgrund der regional unterschiedlichen pH-Werte im Pferdemagen zu Messvariabilitäten geführt haben könnte. Auch Aussagen zur Langzeitsicherheit sind nach einmaliger Gabe nicht möglich. In anderen Spezies wurden bei P-CABs unter anderem Hypergastrinämie und bei einzelnen Wirkstoffen Leberschädigungen beschrieben.
Vonoprazan wurde in Dosierungen von 0,5 und 1 mg/kg p.o. bei gesunden Pferden nach einmaliger Gabe gut vertragen. Die orale Resorption wurde durch Fütterung offenbar nicht wesentlich beeinflusst. Während 0,5 mg/kg keine signifikante pharmakodynamische Wirkung gegenüber Placebo zeigte, erhöhte 1 mg/kg den Anteil der Zeit mit einem intragastralen pH-Wert >4 signifikant und hielt den pH-Wert über einen großen Teil des 24-stündigen Beobachtungszeitraums oberhalb dieser Schwelle. Die Ergebnisse sind vielversprechend, belegen jedoch noch keine therapeutische Wirksamkeit bei Pferden mit EGUS. Hierfür sind weitere Studien mit größeren Fallzahlen erforderlich.