Die Verringerung der Hyperinsulinämie als wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Hufrehe ist von besonderer Bedeutung. Viele der betroffenen Pferde können durch Rationsanpassung und gesteigerte Trainingsanforderungen gemanagt werden. In manchen Fällen sind diese Maßnahmen nicht erfolgreich, und es wird auf medikamentöse Therapien zurückgegriffen. Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) hemmen die renale Glukose-Reabsorption, führen zu Gewichtsverlust und reduzieren die Hyperglykämie. Unterschiedliche SGLT2i werden bei Pferden eingesetzt, beruhend auf der Annahme, dass durch diese Inhibitoren die postprandiale Insulinantwort reduziert wird, da Glukose der primäre Stimulus der Insulinsekretion ist. Dies wiederum soll das Risiko der Entwicklung einer hyperinsulinämischen Hufrehe verringern. In der vorliegenden Studie sollten die Kurzzeitwirkungen von zwei unterschiedlichen Canagliflozin-Dosierungen auf die Ergebnisse des oralen Zuckertests und eines Raufutterprovokationstests erhoben, etwaige Nebenwirkungen erfasst und mit den Ergebnissen eines Placebos verglichen werden.
Es handelte sich um einen 4-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Versuch. Die Diagnose der Insulindysregulation basierte auf den Ergebnissen eines oralen Zuckertests (OST). Pferde mit akuter Hufrehe oder Dysfunktion der Pars intermedia der Hypophyse waren ausgeschlossen. Jede Gruppe umfasste 14 Pferde mit Insulindysregulation, welche entweder das Placebo oder 0,6 mg/kg bzw. 1,2 mg/kg Canagliflozin einmal täglich oral über 4 Wochen erhielten. Vor Beginn der Medikation und nach 24 Tagen Medikamentengabe erfolgte ein oraler Zuckertest mit 0,5 ml/kg Zuckersirup (Dan Sukker Glykossirap). Blutprobenentnahmen erfolgten vor und in regelmäßigen Abständen bis 300 Minuten nach Gabe des Zuckersirups. Der Raufutterprovokationstest erfolgte an einem anderen Tag. Die Tiere erhielten 0,4 kg Raufutter-Trockensubstanz pro 100 kg Lebendgewicht; das Blutprobenentnahme-Protokoll entsprach dem des oralen Zuckertests.
Im Vergleich zum Placebo erzielte die Canagliflozin-Gabe ohne signifikanten Unterschied zwischen den Dosierungen eine niedrigere durchschnittliche Insulinkonzentration nach dem Fasten. Auch die postprandiale Insulinkonzentration war sowohl beim oralen Zuckertest als auch nach dem Raufutterprovokationstest signifikant geringer als beim Placebo. Bei der Dosierung von 0,6 mg/kg oder der Gabe des Placebos wurde beim OST innerhalb von 300 Minuten die basale Insulinkonzentration nicht erreicht, im Gegensatz zur Gabe von 1,2 mg/kg. Bei dieser Dosierung lag die basale Insulinkonzentration nach 270 Minuten wieder vor. Nach der Raufuttergabe wurden die basalen Insulinkonzentrationen unabhängig von der Dosierung (0,6 mg/kg vs. 1,2 mg/kg) von Canagliflozin innerhalb von 180 Minuten erreicht, beim Placebo nach 270 Minuten. Bei beiden Dosierungen und in beiden Tests waren die maximale Insulinkonzentration und die Fläche unter der Plasmainsulin-Zeit-Kurve (AUC) nach 4 Wochen im Vergleich zum Placebo signifikant verringert. Die AUC war im Vergleich zum Placebo beim OST um 60 % (0,6 mg/kg) bzw. 69 % (1,2 mg/kg) verringert, beim Raufutterprovokationstest um 55 % bzw. 69 %. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Dosierungen bestand nur beim Raufutterprovokationstest.
Im Vergleich zum Placebo waren die Glukosekonzentrationen nach dem Fasten nach 4-wöchiger Gabe von 1,2 mg/kg Canagliflozin signifikant niedriger, nicht aber bei der niedrigen Dosierung. Beim OST waren maximale Glukosekonzentration und Glukose-AUC unter Canagliflozin umso stärker verringert, je höher die Ausgangswerte lagen, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Dosierungen. Nach der Raufuttergabe war die Dauer der postprandialen Glukosereaktion aufgrund der Therapie (dosisunabhängig) um 30 Minuten kürzer. Die behandelten Pferde zeigten einen dosisabhängigen Anstieg der Triglyzeridkonzentration. Bis auf einen Anstieg der Glutamatdehydrogenase bei der höheren Dosierung wurden biochemische Parameter nicht beeinflusst. Im Vergleich zum Placebo wurde der Kammfettscore durch die Canagliflozin-Gabe nicht beeinflusst, der BCS sank nur bei der höheren Dosis. Dagegen sank das Körpergewicht unabhängig von der Dosierung. Für die Autoren ist es von Bedeutung, dass die Behandlung einen Gewichtsverlust bedingte, ohne Hinweis auf ein verringertes Plasmavolumen, da Hämatokrit, Serumproteinkonzentration und Plasmaosmolalität unverändert blieben.
Die Besitzer beobachteten keine Veränderungen von Verhalten, Futteraufnahme und Urinabsatz in Abhängigkeit von der Medikamentengabe, aber in manchen Fällen eine erhöhte Wasseraufnahme (6), vermehrtes Schwitzen (2) und vorübergehende Diarrhoe (1). Die Studienergebnisse zeigen, dass eine Behandlung mit Canagliflozin in den Dosierungen 0,6 mg/kg und 1,2 mg/kg in der Lage ist, die postprandiale Insulinreaktion zu verändern, insofern als die maximale Konzentration reduziert und die Reaktion verkürzt wurde. Diese Wirksamkeit stieg mit der Dosis, allerdings führte die Verdopplung der Dosierung nur zu einer moderaten zusätzlichen Verringerung der Insulinkonzentrationen und gleichzeitig zu einer mehr als zweifachen Erhöhung der Serum-Triglyzeridkonzentration. Die um 90 Minuten kürzere Dauer der postprandialen Insulinreaktion nach der Raufuttergabe unter Canagliflozin würde in die Praxis übersetzt bedeuten, dass bei 3 Mahlzeiten pro Tag eine zusätzliche Fastenzeit von 4,5 Stunden pro Tag im Vergleich zum Placebo bestünde. Lange Fastenzeiten sind in der Natur beim Pferd nicht physiologisch, und es besteht die Möglichkeit, dass längere tägliche Fastenzeiten zu der bei Pferden unter SGLT2i-Behandlung beobachteten Hypertriglyzeridämie beitragen, etwa durch eine erhöhte Fettmobilisierung während der längeren Zeit einer relativen Insulinsuppression.