Die Anwendung von Cannabidiol (CBD) hat in der Human- und Veterinärmedizin in den vergangenen Jahren erheblich zugenommen. Insbesondere bei Pferden wird CBD zunehmend zur Schmerzmodulation, Entzündungshemmung sowie zur Beeinflussung von Stress- und Verhaltensreaktionen eingesetzt. Cannabinoidrezeptoren, insbesondere CB1- und CB2-Rezeptoren, spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation zahlreicher physiologischer Prozesse. Bei verschiedenen Säugetierspezies wurden diese Rezeptoren auch im Ziliarkörper und Trabekelwerk des Auges nachgewiesen, wo ihre Aktivierung die Kammerwasserproduktion reduzieren und den Kammerwasserabfluss verbessern kann.
Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass insbesondere Tetrahydrocannabinol (THC) den intraokularen Druck (IOD) senken kann. Für CBD liegen hingegen widersprüchliche Ergebnisse vor, da sowohl drucksenkende als auch drucksteigernde oder neutrale Wirkungen beschrieben wurden. Über den Einfluss von CBD auf die Tränenproduktion existieren nur wenige Daten. Da die Messung des Augeninnendrucks bei Pferden ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik und Verlaufskontrolle von Uveitis und Glaukom ist und CBD-Produkte zunehmend in der Pferdemedizin verwendet werden, bestand ein erheblicher Bedarf, mögliche Auswirkungen von CBD auf ophthalmologische Untersuchungsparameter zu untersuchen. In dieser Studie sollte die Wirkung einer kurzfristigen oralen CBD-Gabe auf Augeninnendruck und Tränenproduktion bei gesunden Pferden untersucht werden.
In die prospektive, randomisierte, verblindete Cross-over-Studie wurden sechs gesunde erwachsene Pferde unterschiedlicher Rassen aufgenommen, darunter drei Wallache und drei nicht tragende Stuten. Das mittlere Körpergewicht betrug 513 ± 50 kg und das Durchschnittsalter 19 ± 5 Jahre. Vor Studienbeginn wurden sämtliche Tiere klinisch, ophthalmologisch sowie mittels hämatologischer und klinisch-chemischer Untersuchungen als gesund eingestuft. Pferde mit Lahmheiten, chronischen Schmerzen, systemischen Erkrankungen oder relevanten ophthalmologischen Befunden wurden ausgeschlossen. Die Tiere wurden in einem balancierten Cross-over-Design untersucht. Nach einer 12- bis 24-stündigen Akklimatisierungsphase in Forschungsboxen erfolgten vollständige ophthalmologische Untersuchungen einschließlich neuro-ophthalmologischer Untersuchung, Spaltlampen-Biomikroskopie, indirekter Ophthalmoskopie, Rebound-Tonometrie mittels TonoVet sowie Schirmer-Tränentest I. Weder Sedation noch Lidakinesie wurden eingesetzt.
Die Pferde erhielten entweder eine CBD-Tinktur in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht (50 mg/ml CBD in Olivenöl) oder ein volumenidentisches Placebo aus Sesamöl einmal täglich über drei Tage. Das Verabreichungsvolumen betrug in beiden Gruppen 40 ml. Nach einer fünfwöchigen Auswaschphase erhielten die Tiere die jeweils andere Behandlung. Der Augeninnendruck wurde vor Behandlungsbeginn sowie an jedem Behandlungstag 4, 12 und 24 Stunden nach der Applikation jeweils dreifach gemessen. Die 24-Stunden-Messungen erfolgten unmittelbar vor der nächsten Verabreichung. Der Schirmer-Tränentest I wurde vor Beginn der Behandlung sowie 24 Stunden nach der letzten Applikation durchgeführt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels linearer gemischter Modelle unter Berücksichtigung von Behandlung, Messzeitpunkt, Behandlungsreihenfolge und Baselinewerten.
Es zeigte sich kein klinisch relevanter Einfluss der CBD-Gabe auf den Augeninnendruck. Die ophthalmologischen Ausgangsuntersuchungen waren weitgehend unauffällig. Lediglich geringfügige Befunde wie ein punktförmiger kortikaler Katarakt, eine kleine Hornhautnarbe oder eine kleine chorioretinale Narbe wurden bei einzelnen Pferden festgestellt; diese Veränderungen wurden als klinisch unbedeutend für die untersuchten Parameter eingestuft. Über alle Messzeitpunkte hinweg konnte kein Unterschied von klinischer Relevanz zwischen CBD- und Placebogruppe nachgewiesen werden. Die Autoren definierten eine Veränderung von mindestens 5 mmHg als klinisch relevant. Lediglich am letzten Messzeitpunkt war der mittlere Augeninnendruck der CBD-Gruppe statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe (p = 0,046). Die Differenz des geschätzten marginalen Mittelwertes betrug jedoch nur 2,3 mmHg bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0,05 bis 4,6 mmHg und wurde daher als klinisch nicht bedeutsam eingestuft.
Darüber hinaus zeigte sich unabhängig von der Behandlung ein signifikanter Periodeneffekt. Die Augeninnendruckwerte waren während der ersten Behandlungsperiode insgesamt niedriger als während der zweiten Periode (p = 0,009). Nach Auffassung der Autoren könnte dieser Effekt mit einer zunehmenden Unruhe und Stressreaktion der Pferde während der zweiten Untersuchungsphase zusammenhängen. Aufgrund dieses Periodeneffektes wurden beide Behandlungsphasen zusätzlich getrennt analysiert. In der ersten Periode war der Augeninnendruck am letzten Messzeitpunkt in der CBD-Gruppe signifikant niedriger als unter Placebo (p = 0,009), wobei die Differenz des geschätzten marginalen Mittelwertes 5,4 mmHg betrug (95%-Konfidenzintervall 1,5–9,3 mmHg). In der zweiten Periode zeigte sich dagegen vier Stunden nach der Behandlung am zweiten Tag ein signifikant höherer Augeninnendruck in der CBD-Gruppe gegenüber der Placebogruppe (p = 0,029) mit einer Differenz von 4,3 mmHg (95%-Konfidenzintervall 0,5–8,2 mmHg). Trotz dieser einzelnen statistisch signifikanten Unterschiede bestand insgesamt keine signifikante Interaktion zwischen Behandlungsreihenfolge und Behandlung (p = 0,38), sodass die Autoren keinen konsistenten Behandlungseffekt nachweisen konnten.
Auch hinsichtlich der Tränenproduktion ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Die Differenz der geschätzten marginalen Mittelwerte betrug lediglich 3,6 mm/min bei einem 95%-Konfidenzintervall von −2,9 bis 10,0 mm/min und lag deutlich unter dem als klinisch relevant definierten Schwellenwert von 10 mm/min. Weder zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,235) noch zwischen erster und zweiter Behandlungsperiode (p = 0,25) konnten signifikante Unterschiede festgestellt werden.
Die fehlende Wirkung von CBD auf den Augeninnendruck stimmt mit Langzeitstudien bei Hunden überein, steht jedoch im Gegensatz zu einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung bei Pferden, in der bereits eine Einzeldosis von 1 mg/kg CBD zu einer deutlichen und über acht Stunden anhaltenden Senkung des Augeninnendrucks führte. Als mögliche Erklärung werden Unterschiede in der Dosierung, der CBD-Formulierung, der Applikationshäufigkeit, der Messmethodik sowie mögliche biphasische dosisabhängige Effekte von CBD diskutiert. Niedrige Dosierungen könnten demnach eine andere Wirkung auf Cannabinoidrezeptoren entfalten als höhere Dosierungen. Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass die orale Bioverfügbarkeit von CBD beim Pferd bekanntermaßen gering und variabel ist und durch Formulierung, Fütterungszustand und weitere pharmakokinetische Faktoren beeinflusst wird. Der beobachtete Periodeneffekt wird wahrscheinlich auf zunehmenden Stress und ein stärkeres Abwehrverhalten der Pferde während der zweiten Untersuchungsphase zurückgeführt. Frühere Studien bei Pferden, Menschen und nichtmenschlichen Primaten haben gezeigt, dass Stress zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen kann. Hinsichtlich der Tränenproduktion bestätigen die Ergebnisse frühere Untersuchungen bei Hunden, die ebenfalls keinen Einfluss von CBD auf den Schirmer-Tränentest nachweisen konnten. Limitationen der Studie sind die geringe Tierzahl, die ausschließliche Untersuchung gesunder Pferde ohne okuläre Erkrankungen, die Verwendung nur einer einzigen CBD-Dosierung sowie das Fehlen gesicherter Nachweise von Cannabinoidrezeptoren im Auge des Pferdes. Die Studie zeigt, dass die orale Verabreichung von 3 mg/kg Cannabidiol einmal täglich über drei Tage bei gesunden erwachsenen Pferden sicher und gut verträglich ist, jedoch weder den mittels Rebound-Tonometrie gemessenen Augeninnendruck noch die Tränenproduktion beeinflusst.